Pim1 identificiran kao obećavajuća terapijska meta za liječenje upalnog artritisa
Kineski znanstvenici otkrili su novi mehanizam kojim Pim1 regulira diferencijaciju Th17 stanica putem mitohondrijskog metabolizma. Molekularnim docking probirom identificirali su nilotinib kao učinkovitog kandidata za lijek za liječenje upalnog artritisa ciljajući Pim1.
Upalni artritis, uglavnom uključujući reumatoidni artritis i ankilozantni spondilitis, skupina je kroničnih i progresivnih osteoimuno povezanih bolesti karakteriziranih uništavanjem zglobnih kostiju, što ozbiljno ugrožava zdravlje i kvalitetu života pacijenata. Osnovni patološki mehanizam upalnog artritisa usko je povezan s abnormalnom diferencijacijom Th17 stanica. Th17 stanice luče patogene citokine poput IL-17A i IL-17F, regrutiraju i reguliraju funkcije drugih upalnih stanica, čime posreduju u eroziji hrskavice i uništavanju kostiju. Razjašnjenje mehanizma abnormalne diferencijacije Th17 stanica kod upalnog artritisa pomoći će boljem razumijevanju njegove patogeneze i istraživanju novih mogućnosti liječenja.
Pim1 je serin/treonin protein kinaza koja sudjeluje u pojavi i razvoju osteoimunih bolesti posredovanjem u transdukciji signala ovisnih o citokinima u T stanicama. Iako su prethodne studije izvijestile da Pim1 može utjecati na potencijal diferencijacije T stanica, njegova patogena uloga i specifični mehanizam kod upalnog artritisa, kao i ima li specifično ciljanje Pim1 terapijski potencijal za osteoimune bolesti, bile su nejasne.
Studija je otkrila da je razina proteina Pim1 značajno povišena u CD4⁺T stanicama u perifernoj krvi i upaljenim zglobovima pacijenata s reumatoidnim artritisom (RA) i ankilozirajućim spondilitisom (AS), što je usko povezano s povećanim udjelom Th17 stanica.
Daljnja istraživanja pokazala su da Pim1 potiče mitohondrijski dotok kalcija fosforilacijom mitohondrijskog proteina za unos kalcija 1 (MICU1), čime aktivira mitohondrijsku oksidativnu fosforilaciju kako bi se osigurala energetska i metabolička podrška za diferencijaciju Th17 stanica. In vitro eksperimenti potvrdili su da povišena ekspresija Pim1 značajno potiče diferencijaciju Th17 stanica i ekspresiju patogenih gena povezanih s Th17 stanicama, a ti su učinci blokirani inhibitorima mitohondrijskog dotoka kalcija.
In vivo eksperimenti pokazali su da nilotinib može značajno inhibirati diferencijaciju Th17 stanica i ublažiti oticanje zglobova, upalnu infiltraciju, uništavanje hrskavice i eroziju kostiju kod miševa.
Izvor:
Research