Imunosupresijska terapija i komplikacije

Imunosupresivi su lijekovi koji sprječavaju odbacivanje presadka i njihova upotreba primarno utječe na uspjeh transplantacije. Oni utječu na imunološki sustav u cjelini što dovodi i do raznih posttransplantacijskih komplikacija. Imunosupresija se provodi kontinuirano i nakon samog transplantacijskog postupka. Početne visoke doze snizuju se tijekom nekoliko prvih tjedana, te se nastavlja terapija održavanja niskim dozama.

Kortikosteroidi

Mehanizam djelovanja kortikosteroida je složen. Većina organa kod sisavaca ima tzv. glukokortikoidne receptore. Vezanjem na receptore GK utječu na sintezu DNK i RNK, inhibiraju sekreciju interleukina-1 (IL-1) iz makrofaga i interleukina-2 (IL-2) iz T-stanica sprječavajući na taj način stanični odgovor.

Uobičajeno se daju visoke doze kortikosteroida tijekom transplantacijskog postupka, te se postupno snižavaju do doze održavanja odnosno prekida.

Kalcijneurinski inhibitori

Kalcijneurinski inhibitori predstavljaju osnovu imunosupresijske terapije održavanja. Terapija ovim lijekovima započinje tijekom transplantacije i nastavlja se cijelo vrijeme trajanja presadka.

Ovi lijekovi blokiraju transkripcijske procese potrebne za produkciju citokina, odnosno aktivaciju i proliferaciju citotoksičnih T-stanica odgovornih za staničnu reakciju.

Ciklosporin se najčešće koristi kod transplantacije srca i pluća. Najčešće se koristi u kombinaciji sa ostalim vrstama imunosupresiva (npr. azatioprin, prednisolon) kako bi se mogao primjeniti u nižim, manje toksičnim dozama. Početna doza se ubrzo po transplantaciji snižava na dozu održavanja.

Najčešća nuspojava je nefrotoksičnost. Također je učestalija i pojava nekih vrsta limfoma. Od ostalih nuspojava tu su hepatotoksičnost, refraktorna hipertenzija, povećana učestalost ostalih tumora, hipertrofija desni i hirzutizam (pojačana dlakavost).

Antimetaboliti

Antimetaboliti svojom kemijskom strukturom nalikuju na osnovne građevne elemente DNK, stanične metabolite (purinske i pirimidinske baze, folnu kiselinu). Na taj način interferiraju sa sintezom istih i sprečavaju proliferaciju (razvoj) B i T stanica.

Azatioprin i mikofenolat mofetil su najpoznatiji predstavnici ove skupine lijekova. Njihova primjena obično započinje tijekom same transplantacije i nastavlja se za cijelo vrijeme trajanja presadka.

Od ozbiljnih nuspojava najučestalije su supresija koštane srži, mučnina, povraćanje, a rijetko i hepatitis.

mTOR inhibitori

Ovi lijekovi blokiraju mTOR (mammalian target of rapamycin) kinazu koja je ključni enzim u procesu diobe stanica. Svojim mehanizmom djelovanja oni se nadopunjavaju sa kalcijneurinskim inhibitorima. Glavni predstavnici ove skupine su sirolimus i everolimus.

Poliklonalna antitijela

U upotrebi su još sinonimi, anti-limfocitni globulini (ALG) i anti-timocitni globulini (ATG). Poliklonalna antitijela su ustvari imunoglobulini (Ig) proizvedeni iz krvi imuniziranih životinja (najčešće konj ili zec). Koriste se visoko pročišćene serumske frakcije kako bi se smanjila učestalost neželjenih pojava (prije svega anafilaksije, serumske slabosti i glomerulonefritisa). Ta antitijela su usmjerena protiv staničnog imuniteta čovjeka odnosno humanih limfocita ili stanica timusa (T-stanice, B-stanice i plazma-stanice). Upotreba ALG-a ili ATG-a smanjuje mogućnost pojave akutnog odbacivanja presadka i produljuje preživljenje presadka. Njihova upotreba također omogućuje kasnije uvođenje ciklosporina što smanjuje njegovu nefrotoksičnost.

Monoklonska antitijela mAB

Obzirom na mehanizam djelovanja postoje dvije osnovne skupine mAB. Prva skupina su deplecijska mAB koja dovode do destrukcije limfocita (muromonab-CD3, alemtuzumab), dok je druga skupina usmjerena na blokadu specifičnih mehanizama imunološkog odgovora ali ne uzrokuju destrukciju limfocita; nedeplecijska mAB (daclizumab, basiliksimab)

Posttransplantacijske komplikacije

Odbacivanje

Odbacivanje solidnih organa može biti hiperakutno, ubrzano, akutno i kronično (kasno).

Ove kategorije mogu se djelomočno preklapati u vremenskom pogledu ali se mogu jasno razlikovati na osnovu histopatološkog nalaza.

Hiperakutno odbacivanje događa se u roku 48 sati od transplantacije i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-fiksirajućim protutijelima na antigene presadka (presenzitizacija). Hiperakutno odbacivanje je karakterizirano trombozom malih žila i infarktom presadka. Danas je to vrlo rijetka pojava zbog poboljšanog postupka predtransplantacijskog probira.

Ubrzano odbacivanje dogoađa se 3 do 5 dana nakon transplantacije i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-nefiksirajućim protutijelima na antigene presadka.

Histopatološki je karakterizirano staničnim infiltratom sa ili bez promjena na krvnim žilama. U terapiji ovog stanja se koriste visoke doze kortikosteroida i poliklonalna protutijela.

Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje presadka 6 dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom hiperosjetljivosti na antigene.

Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje presadka 6 dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom odgođene hiperosjetljivosti na antigene tkivne podudarnosti presadka. Ova reakcija je posredovana T-stanicama. Akutno odbacivanje karakterizirano je mononuklearnom staničnom infiltracijom sa različitim stupnjevima krvarenja, edema i nekroze.

Krvne žile obično nisu oštećene premda je žilni endotel primarno pogođen. Kod terapije akutnog odbacivanja se također koristi intenzifikacija imunosupresivne terapije (pulsevi kortikosteroida i poliklonalna antitijela).

Infekcije

Imunosupresivi, sekundarne imunodeficijencije udružene s otkazivanjem organa i kirurški postupak čine transplantirane bolesnike podložnijima infekcijama.

Rijetko i presađeni organ može biti izvorom infekcije (npr. citomegalovirus, CMV)

Najčešći simptom je groznica. Groznica može biti i znak akutnog odbacivanja no u tom slučaju postoje i ostali simptomi disfunkcije presadka. U prvom mjesecu nakon transplantacije većina infekcija su tzv. hospitalne infekcije (npr. bakterije roda Pseudomonas kao uzročnici upale pluća, gram-pozitivne bakterije koje uzrokuju infekciju rana itd...)

Oportunističke infekcije obično nastaju 1 do 6 mjeseci nakon transplantacije. Prema uzročniku infekcije možemo ih podijeliti na bakterijske (npr. listerioza), virusne (uzročnik CMV, EBV, VZV ili hepatitis B ili C virus), gljivične (npr. aspergiloza) ili parazitske (npr. toksoplazmoza, tripanosomiaza).

Nakon otprilike 6 mjeseci rizik od infekcije se vraća na normalu.

Karcinomi

Dugotrajna imunosupresija povećava učestalost virusima induciranih karcinoma, posebno karcinoma skvamoznih i bazalnih stanica, limfoproliferativne bolesti (B-stanični non-Hodgkin limfom), anogenitalni karcinom i Kaposijev sarkom.

Terapija je ista kao i kod bolesnika koji ne primaju imunosupresiju.

Ostale komplikacije

Imunosupresivi (posebice kortikosteroidi i kalcijneurinski inhibitori) povećavaju koštanu resorpciju i rizik od osteoporoze. Iako se ne primjenjuju rutinski, upotreba lijekova kao što su vitamin D i bisfosfonati nakon transplantacije mogu igrati ulogu u prevenciji koštane bolesti.

Izostanak rasta kod djece zbog upotrebe koritkostroida može se ublažiti smanjenjem doze do razine koja još uvijek ne dovodi to odbacivanja presadka

Upotreba kalcijneurinskih inhibitora i kortikosteroida dovodi i do hiperlipidemije što na dulji rok rezultira sistemskom aterosklerozom

GVHD (graft versus host disease) odnosno odbacivanje presadka hematopoetskikh matičnih stanica događa se kada T-stanice davatelja reagiraju protiv primateljevih antigena. GVHD je primarno komplikacija koja se događa kod transplantacije koštane srži odnosno hematopoetskih matičnih stanica.

Kontraindikacije za transplantacijski postupak

Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju su prvenstveno aktivna infekcija, karcinom i trudnoća. Relativne kontraindikacije su dob iznad 65 godina, loš nutritivni status, HIV infekcija, multiorganska insuficijencija i visoka vjerojatnost nepridržavanja liječničkih uputa. Dakako, odluka o podobnosti bolesnika sa relativnim kontraindikacijama može se razlikovati od centra do centra.