Crijevni mikrobiom može oblikovati odgovor na GLP-1 lijekove
Novi dokazi upućuju na to da mikrobni metaboliti ne samo da reguliraju endogenu sekreciju GLP-1, već mogu utjecati i na terapijski odgovor na agoniste GLP-1 receptora, što otvara mogućnost strategija liječenja vođenih mikrobiomom kod pretilosti i dijabetesa tipa 2.
Više od 500 milijuna ljudi diljem svijeta živi s dijabetesom tipa 2, a stope pretilosti i dalje rastu. GLP-1RA poboljšali su liječenje poboljšanjem regulacije glukoze, podržavanjem smanjenja težine i smanjenjem kardiovaskularnog rizika. Međutim, važno neodgovoreno pitanje je zašto neke osobe drugačije reagiraju na ove terapije od drugih.
Nove studije sugeriraju da crijevni mikrobiom, trilijuni bakterija koje žive u gastrointestinalnom traktu, mogu utjecati na metabolizam, imunološku funkciju i hormonsku signalizaciju. Razumijevanje kako crijevne bakterije utječu na aktivnost glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) može pomoći u poboljšanju strategija liječenja.
Crijevni mikrobiom pomaže u regulaciji GLP-1, hormona koji luče enteroendokrine L-stanice u crijevima. GLP-1 stimulira lučenje inzulina, snižava glukagon, usporava pražnjenje želuca i izaziva osjećaj sitosti. Ove akcije utječu na glukozu u krvi i tjelesnu težinu, a oboje je ključno za dijabetes tipa 2 i pretilost.
Kada crijevne bakterije razgrađuju dijetalna vlakna, one proizvode kratkolančane masne kiseline (SCFA), uključujući acetat, propionat i butirat. SCFA aktiviraju receptore spregnute s G-proteinom (GPR) 41 i 43, poznate i kao receptor slobodnih masnih kiselina 3 i receptor slobodnih masnih kiselina 2, na L-stanicama i aktiviraju unutarstanične signalne putove. Ova signalizacija može stimulirati oslobađanje GLP-1 putem mehanizama koji uključuju modulaciju unutarstanične signalizacije kalcija i cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), kao i neizravne metaboličke putove crijeva i mozga opisane u eksperimentalnim modelima. Butirat također može inhibirati histon deacetilazu, povećavajući transkripciju gena proglukagona i podržavajući kontinuiranu proizvodnju hormona.
Žučne kiseline također reguliraju GLP-1. Primarne žučne kiseline poput kolne kiseline i henodeoksikolne kiseline crijevne bakterije pretvaraju u sekundarne žučne kiseline, poput deoksikolne kiseline i litokolne kiseline. One aktiviraju Takeda G-proteinski receptor 5 (TGR5), povećavajući cAMP i Epac-posredovanu egzocitozu vezikula te potičući lučenje GLP-1. Nasuprot tome, aktivacija farnesoidnog X receptora (FXR) potiskuje sintezu GLP-1, ilustrirajući dinamičku ravnotežu oblikovanu mikrobnim metabolizmom.
Kod disbioze, povećani lipopolisaharid aktivira Toll-like receptor 4 (TLR4), pokrećući signalizaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-κB) i proizvodnju upalnih citokina, uključujući faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α) i interleukin-6 (IL-6). Ova upala smanjuje aktivnost supstrata-1 inzulinskog receptora i može oslabiti GLP-1 signalizaciju, što potencijalno doprinosi smanjenoj učinkovitosti lijekova kod inzulinske rezistencije.
Trenutni dokazi upućuju na to da GLP-1RA i crijevni mikrobiom utječu jedni na druge putem metaboličkih i upalnih putova. Mikrobni metaboliti reguliraju lučenje GLP-1, dok GLP-1RA mogu preoblikovati mikrobni sastav i potencijalno pojačati metaboličke koristi. Iako predklinički nalazi upućuju na funkcionalnu relevantnost, uzročni dokazi kod ljudi ostaju ograničeni. Mikrobni profili mogu djelomično objasniti razlike u odgovoru na liječenje, što podupire interes za personaliziranu medicinu.