Eksperimentalna mRNA terapija štiti jetru nakon predoziranja acetaminofenom
Kada pacijent stigne u bolnicu s predoziranjem acetaminofenom, u Europi poznatiji kao paracetamol, to je često utrka s vremenom. Jedini protuotrov odobren od strane FDA za oštećenje jetre povezano s predoziranjem, N-acetilcistein, mora se primijeniti unutar nekoliko sati da bi bio učinkovit.
No, u novoj studiji znanstvenici su koristili novi pristup na životinjskom modelu koji bi na kraju mogao pomoći u kupnji više vremena za ove pacijente. Tim znanstvenika sa Sveučilišta u Pittsburghu identificirao je prethodno neprepoznati put zaštite jetre i iskoristio ga eksperimentalnom mRNA terapijom koja je smanjila oštećenje jetre kod miševa, čak i kada se daje u mnogo kasnijem trenutku od trenutno dostupnog protuotrova.
Acetaminofen/paracetamol, među najčešće korištenim je lijekovima za liječenje boli i vrućice. Iako je siguran kada se uzima prema uputama, postaje opasan kada se zlouporablja, primjerice kada ljudi slučajno uzmu više lijekova bez recepta koji sadrže ovaj lijek. Predoziranje acetaminofenom vrlo je čest uzrok posjeta hitnoj pomoći zbog zatajenja jetre te predstavlja ozbiljan klinički problem.
Budući da predoziranje acetaminofenom oštećuje jetru intenzivnim oksidativnim stresom, znanstvenici su se usredotočili na SRXN1, protein za koji se zna da pomaže stanicama u preokretanju oksidativnog oštećenja. Iako je SRXN1 proučavan kod drugih bolesti, njegova uloga u oštećenju jetre izazvanom acetaminofenom nikada nije istražena.
Znanstvenici su analizirali uzorke jetre pacijenata koji su umrli od predoziranja acetaminofenom i otkrili da su se razine SRXN1 povećale tijekom procesa oštećenja. Kako bi razumjeli je li protein samo povezan s oštećenjem jetre ili aktivno štiti od njega, genetski su modificirali dva soja miševa, jedan kojem je nedostajao SRXN1, a drugi ga je pojačavao. Kada su bili izloženi predoziranju, miševi kojima je nedostajao protein doživjeli su znatno teže oštećenje jetre - dok su miševi s povišenim SRXN1 bili zaštićeni.
Koristeći napredne tehnike mapiranja proteina, tim je otkrio da SRXN1 štiti drugi protein, nazvan USP7, koji pak stabilizira HO-1, dobro poznatu molekulu antioksidativne obrane. Zajedno, ovaj SRXN1-USP7-HO-1 put obuhvaća novo identificirani zaštitni mehanizam koji pomaže stanicama jetre da prežive oksidativni stres izazvan acetaminofenom.
Kako bi iskoristili ovaj mehanizam i unaprijedili liječenje predoziranja acetaminofenom, znanstvenici su koristili lipidne nanočestice - istu tehnologiju isporuke koja je pomogla u stvaranju mRNA cjepiva protiv COVID-19 - za pakiranje SRXN1 mRNA i primijenili ih u mišjim modelima predoziranja acetaminofenom.
U ovim eksperimentima, liječenje je ostalo učinkovito kada se primijeni na miševima šest sati nakon predoziranja. Za usporedbu, trenutno dostupni antidot pruža potpunu zaštitu kada se da jedan sat nakon predoziranja kod miševa, djelomičnu zaštitu nakon dva sata i nikakvu zaštitu nakon te točke.
Izvor:
University of Pittsburgh