Kronični stres povezan s otpornošću tumora na imunoterapiju
Imunoterapija je transformirala liječenje raka, no mnogi tumori ostaju otporni na njezine učinke. Među najizazovnijima su tzv. hladni tumori, uključujući rak jajnika, rak dojke i rak prostate, koji izbjegavaju imunološki napad i slabo reagiraju na postojeće imunoterapije. Iako je poznato da kronični okolišni i metabolički stres oštećuju imunološke funkcije, kako dugoročni okolišni i prehrambeni stres reprogramira prirodne stanice ubojice (NK), ostalo je slabo shvaćeno.
Nova studija je otkrila da kronični okolišni i metabolički stres održava aktivaciju signalne osi GDF15-IDO1-kinurenin-AhR, postupno reprogramirajući NK stanice iz aktivnog stanja ubijanja tumora u iscrpljeno, maladaptivno stanje. Dok prolazna aktivacija AhR-a podržava sazrijevanje NK stanica i antitumorsku aktivnost, trajna aktivacija pod kroničnim stresom narušava imunološki nadzor. Koristeći epitelni rak jajnika kao reprezentativni model, tim znanstvenika je pokazao da kemorezistentne tumorske stanice proizvode visoke razine GDF15, potičući trajnu aktivaciju AhR-a kroz povećanu aktivnost IDO1 i proizvodnju kinurenina. Kako se NK stanice iscrpljuju, njihova sposobnost ubijanja raka opada, omogućujući imunološki bijeg i smanjujući odgovor na imunoterapiju. Blokiranje AhR signalizacije obnovilo je funkciju NK stanica, ističući os GDF15-AhR kao obećavajuću terapijsku metu.
Smatra se, da bi mjerenje razina GDF15 u cirkulaciji zajedno s aktivnošću AhR u NK stanicama moglo pomoći u identificiranju pacijenata koji imaju manju vjerojatnost da će reagirati na imunoterapiju, omogućujući ranije i personaliziranije odluke o liječenju.
Sveukupno gledajući, studija identificira os GDF15-AhR kao ključni pokretač maladaptacije NK stanica u hladnim tumorima. Rezultati pružaju temelj za terapije koje obnavljaju funkciju NK stanica i poboljšavaju odgovor imunološki otpornih hladnih tumora na imunoterapiju.