Kombinirana inhibicija CDK4/6 i EGFR poboljšava liječenje raka gušterače
Gotovo svi duktalni adenokarcinomi gušterače (PDAC) nastaju aktiviranjem mutacija u onkogenu KRAS, koje se javljaju u više različitih alelnih oblika. Iako su značajni napori doveli do razvoja inhibitora koji ciljaju specifične mutantne KRAS proteine, jedini agensi trenutno odobreni za kliničku upotrebu selektivno ciljaju varijantu KRASG12C. Međutim, mutacije KRASG12C su izuzetno rijetke kod raka gušterače.
Nadalje, kod pacijenata s rakom gušterače s mutacijom KRASG12C, liječenje inhibitorima KRASG12C pokazalo je skromnu kliničku korist, usporedivu s onom konvencionalnih kemoterapijskih režima, a čak i u slučajevima s početnim objektivnim odgovorom, stečena otpornost gotovo se uvijek javlja unutar ograničenog vremenskog okvira.
Općenito, izravna farmakološka inhibicija onkogena pokretača često uzrokuje brzi razvoj trajne terapijske otpornosti. Ova zapažanja naglašavaju kritičnu nezadovoljenu potrebu za terapijskim strategijama koje zaobilaze izravno ciljanje proteina mutanta pokretača, a istovremeno postižu antitumorsku učinkovitost usporedivu s njihovom izravnom inhibicijom.
Nedavno objavljena studija je pokazala, da je u stanicama duktalnog adenokarcinoma gušterače (PDAC), inhibicija ciklin-ovisne kinaze (CDK)4/6 inducirala stanično starenje praćeno djelomičnom apoptozom. Međutim, dodatni tretman senolitičkim sredstvom ili inhibitorom ERK potaknuo je učinkovitije uklanjanje tumorskih stanica. Dok je inhibicija CDK4/6 smanjila aktivnost KRAS-a, istovremeno je pojačala signalizaciju EGFR-a na SASP-ov i JNK-ovisan način. Deprivacija signalizacije EGFR-a nakon inhibicije CDK4/6 pokrenula je apoptozu u senescentnim stanicama na način sličan tretmanu senolitičkim sredstvom. Nasuprot tome, specifična inhibicija KRAS-a inducirala je umjereno pojačanje aktivnosti EGFR-a i SASP-a na JNK-ovisan način.
Sveukupno gledajući, ova nova studija sugerira da inhibitor CDK4/6 može postići veću terapijsku učinkovitost u kombinaciji s inhibitorom EGFR-a nego monoterapija inhibitorom KRAS-a u liječenju duktalnog adenokarcinoma gušterače (PDAC).