Identificirani novi biomarkeri za ciljanu terapiju raka želuca
HER2-pozitivni rak želuca čini značajan udio uznapredovalih slučajeva i dugo se liječi terapijama usmjerenim na HER2. Iako trastuzumab derukstekan pokazuje superiorniju aktivnost u usporedbi s ranijim lijekovima, većina pacijenata ili u početku ne reagira ili na kraju razvije rezistenciju.
Vjeruje se da heterogenost tumora, metabolička prilagodba i promjene u mikrookruženju tumora igraju ključnu ulogu, no ti procesi ostaju slabo shvaćeni u kliničkim uzorcima.
Analizirajući biopsije tumora pacijenata uključenih u fazu II ispitivanja DESTINY-Gastric06, znanstvenici su primijenili sekvenciranje RNK pojedinačnih stanica kako bi pratio kako se stanice raka i njihova okolna imunološka okolina razvijaju tijekom liječenja trastuzumabom derukstekanom. Rad identificira molekularne pokretače primarne i stečene rezistencije te ističe potencijalne biomarkere i terapijske ciljeve za poboljšanje ishoda pacijenata.
Uočeno je da su tumori koji pokazuju primarnu rezistenciju bili obogaćeni metaboličkim putovima povezanim s glikolizom i metabolizmom lipida. Među njima se MUC3A istaknuo kao ključni marker: visoka ekspresija predvidjela je kraće preživljavanje bez progresije bolesti i eksperimentalno smanjila osjetljivost na trastuzumab derukstekan ograničavanjem vezanja lijeka na HER2-pozitivne stanice.
Nasuprot tome, stečena rezistencija slijedila je drugačiju putanju. Kako je liječenje napredovalo, tumorske stanice su smanjivale ekspresiju HER2 i gena staničnog ciklusa, dok su pojačavale ekspresiju CST3, prirodnog inhibitora lizosomskih proteaza potrebnih za cijepanje poveznice lijeka i oslobađanje njegovog citotoksičnog tereta. Funkcionalni testovi potvrdili su da CST3 smanjuje aktivaciju lijeka, omogućujući tumorskim stanicama da prežive unatoč nastavku terapije.
Osim promjena intrinzičnih tumoru, studija je otkrila dinamičko preoblikovanje tumorskog mikrookruženja. Početno liječenje poboljšalo je infiltraciju imunoloških stanica i prezentaciju antigena, ali rezistentni tumori su se pomaknuli prema imunosupresivnom stanju obilježenom reaktivacijom signalizacije transformirajućeg faktora rasta beta i povećanom ekspresijom PD-1 na imunološkim stanicama. Zajedno, ovi rezultati pokazuju da se otpornost javlja kroz koordinirane stanične, metaboličke i imunološke prilagodbe.
Rezultati sugeriraju nekoliko kliničkih strategija za poboljšanje ishoda za pacijente s HER2-pozitivnim rakom želuca. Mjerenje ekspresije MUC3A moglo bi pomoći u identificiranju pacijenata koji vjerojatno neće imati koristi od trastuzumab derukstekana unaprijed, omogućujući precizniji odabir liječenja. Ciljanje CST3 ili vraćanje lizosomske obrade lijekova može pomoći u prevladavanju stečene otpornosti.