Blokiranje TGF-beta može poboljšati terapije regeneracije kostiju kod osteoporoze
Nedavna studija temeljena na modelu miša sugerira da blokiranje TGF-β može poboljšati liječenje osteoporoze pomažući mirujućim osteoblastima na neaktivnim površinama kostiju da se vrate u aktivno stanje. Koristeći prostornu transkriptomiku, analizu pojedinačnih stanica i funkcionalne eksperimente, znanstvenici su identificirali TGF-β signalizaciju kao regulator aktivacije osteoblasta. U modelu miša s gubitkom kostiju, dvostruka inhibicija TGF-β i sklerostina povećala je koštanu masu učinkovitije od same inhibicije sklerostina, ističući obećavajuću strategiju kombiniranja.
Osteoporoza, čest poremećaj skeleta, obilježena je smanjenom koštanom masom i pogoršanjem mikroarhitekture kostiju, čineći kosti poroznijima i sklonijima prijelomima. Zdravlje kostiju održava se kontinuiranim procesom remodeliranja koji pokreću dvije vrste specijaliziranih stanica: osteoblasti, koji grade kost, i osteoklasti, koji je razgrađuju. Poremećaji u ovoj ravnoteži igraju središnju ulogu u napredovanju bolesti. Trenutni tretmani se uglavnom usredotočuju na usporavanje resorpcije kostiju uzrokovane osteoklastima ili pojačavanje stvaranja kostiju posredovanih osteoblastima.
Jedan široko korišten pristup je terapija anti-sklerostinom, koja potiče stvaranje kostiju reaktivacijom stanica obloge kostiju (BLC), populacije mirujućih osteoblasta koji se nalaze na neaktivnim površinama kostiju. Međutim, molekularni mehanizmi koji upravljaju reaktivacijom tih uspavanih stanica ostaju slabo shvaćeni.
U laboratorijski uzgojenim sustavima koštanih organoida, izloženost TGF-β gurnula je osteoblaste prema morfologiji sličnoj BLC-u, s ravnijim staničnim sklopovima i smanjenom vertikalnom debljinom te nižom proliferativnom aktivnošću.
U eksperimentima temeljenim na modelu praćenja loze miševa, tretman TGF-β potaknuo je prijelaz prema neaktivnosti, dok je blokiranje TGF-β potaknulo reaktivaciju tih stanica. Značajno je da je kombiniranje antitijela koje blokira TGF-β s tretmanom anti-sklerostinom povećalo debljinu i broj stanica osteoblastne loze više nego samo tretman anti-sklerostinom, što podupire ideju da TGF-β djeluje kao regulator aktivacije osteoblasta.
Terapijski potencijal također je analiziran korištenjem mišjeg modela rasterećenja stražnjih udova, koji se koristi za oponašanje rasterećenja mišićno-koštanog sustava i gubitka kosti. Kombinacija inhibicije TGF-β i inhibicije sklerostina proizvela je veće dobitke u volumenskoj frakciji i debljini trabekularne kosti, sa smanjenim trabekularnim odvajanjem, u usporedbi s bilo kojim tretmanom zasebno. Dinamička mjerenja kostiju također su pokazala jače stvaranje kostiju kombiniranim tretmanom nego samo anti-sklerostinom. Istovremeno, inhibicija TGF-β rezultirala je značajnim smanjenjem markera resorpcije kostiju, što sugerira da inhibicija TGF-β može doprinijeti ne samo reaktivacijom stanica koje stvaraju kosti, već i ograničavanjem razgradnje kostiju.
Budući da je TGF-β signalizacija temeljni, višestruki put, njezina inhibicija može dovesti do nuspojava. Iako bi se daljnje studije trebale usredotočiti na sigurnost i učinkovitost ove ciljane terapije, rezultati ove studije nude jasniji uvid u molekularni mehanizam povezan s reaktivacijom osteoblasta i identificiraju TGF-β kao obećavajuću kombiniranu metu za poboljšanje učinkovitosti antisklerostinskog liječenja osteoporoze.
Izvor:
Bone Research