Mikrookruženje tumora potiče otpornost na feroptozu kod raka gušterače
Tumori uzrokovani mutacijama KRAS gena koje uzrokuju rak često su podložni feroptozi, vrsti stanične smrti koja se može iskoristiti za terapiju raka. S obzirom na to da više od 95% duktalnih adenokarcinoma gušterače sadrži takve mutacije, moglo bi se očekivati da će ovi tumori biti slično ranjivi. No, ipak, ti tumori ne pokazuju takvu ranjivost.
Tumori gušterače obavijeni su gotovo neprobojnom ovojnicom od vlaknastog tkiva i imaju daleko manje krvnih žila od gotovo bilo koje druge vrste tumora - dvije od mnogih karakteristika koje doprinose njihovoj otpornosti na terapiju. Niska opskrba krvlju također ostavlja njihovo tumorsko mikrookruženje (TME) bez kisika. Kako bi se nosile s tim, stanice duktalnog adenokarcinoma gušterače eksprimiraju visoke razine HIF-2, čija je primarna funkcija upravljanje sveobuhvatnim programom ekspresije gena kojim se stanice prilagođavaju nedostatku kisika (hipoksiji).
Budući da je poznato da visoke razine HIF-2 čine stanice raka bubrega osjetljivima na spojeve koji pokreću feroptozu, znanstvenici su pretpostavili da bi hipoksične stanice duktalnog adenokarcinoma gušterače mogle biti slično osjetljive. Na njihovo iznenađenje, eksperimenti sa staničnim kulturama pomoću RSL-3 otkrili su suprotno.
Ovo novo istraživanje pokazuje da HIF-2 koordinira indukciju nekoliko antiferoptotičkih mjera u stanicama duktalnog adenokarcinoma gušterače. Prvo, povećava razinu glutationa povećavajući ekspresiju proteinskog transportera koji donosi prekursor molekule u stanice i enzima koji pomažu u njihovoj pretvorbi u glutation. Drugo, aktivnost HIF-2 potiče mitofagiju - selektivnu razgradnju i uklanjanje mitohondrija - i smanjuje mitohondrijsku proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS), čime se ograničava lipidna peroksidacija koja potiče feroptozu.
Ovi rezultati ističu koliko opsežno mikrookruženje tumora oblikuje osjetljivost stanica raka na smrt te objašnjavaju zašto je duktalni adenokarcinom gušterače toliko otporan na feroptozu i sugeriraju da ciljanje specifičnih unutarstaničnih biokemijskih putova aktiviranih HIF-2 može senzibilizirati tumore gušterače na feroptotičke terapije.
Izvor:
Molecular Cell
