Identificirani pokretači rezistencije na KRAS inhibitore kod kolorektalnog karcinoma
Nova predklinička studija otkrila je genetske i stanične adaptivne mehanizme koji potiču rezistenciju na KRAS inhibitore kod pacijenata s kolorektalnim karcinomom s mutacijom KRAS. Ovi rezultati sugeriraju da ciljanje ranih upalnih odgovora dodavanjem blokade TBK1 s inhibicijom KRAS-a može biti obećavajuća kombinirana strategija za prevladavanje rezistencije na liječenje.
Studija otkriva genetske promjene i promjene u stanju stanica koje kolorektalni tumori koriste kako bi izbjegli inhibiciju KRAS-a. Ciljanje prilagođenog ranog upalnog odgovora može biti ključ za zaustavljanje rezistencije i poboljšanje učinkovitosti KRAS terapija za ove pacijente.
KRAS je najčešće mutirani gen povezan s rakom kod kolorektalnog karcinoma, s mutacijama pronađenim u gotovo polovici svih slučajeva.
Međutim, samo dio KRAS-mutiranih karcinoma reagira na liječenje KRAS inhibitorima adagrasibom i sotorasibom, a pacijenti često imaju kratkotrajne odgovore i lošu prognozu.
Studije su sugerirale da liječenje može uzrokovati mutacije sekundarnog puta koje mogu doprinijeti ovoj rezistenciji, no to je ostalo nejasno.
U ovoj studiji znanstvenici su otkrili da, dok neke rezistentne stanice stječu sekundarne mutacije, druge mijenjaju svoje ponašanje ili stanično stanje kako bi preživjele. Što znači da rezistencija ne dolazi iz jednog izvora, već iz genetskih i negenetskih čimbenika koji često koegzistiraju u istom tumoru.
U ranim uzorcima pacijenata na liječenju, znanstvenici su otkrili da inhibitori KRAS-a pokreću rani alarmni odgovor u stanicama raka koji uključuje signale povezane s upalom kako bi im pomogao da se prilagode i prežive.
Blokiranje TBK1 smanjilo je taj rani upalni odgovor i prevladalo otpornost na liječenje u predkliničkim modelima, senzibilizirajući stanice na inhibiciju KRAS-a.
Izvor:
Cancer Cell
