Za nastanak raka kože ne postoji jedinstven uzročnik, nego se radi o udruženom djelovanju takvih čimbenika, koje možemo podijeliti na vanjske (UV zračenje, ionizirajuće zračenje, mehanički, kemijski i toplinski podražaji) i unutarnje (genetski poremećaji, imunološki poremećaji, kronične bolesti kože).
UV zračenje je najvažniji uzročni čimbenik u razvoju raka kože. Tu činjenicu podupiru češće javljanje bazalioma u krajevima s jačom insolacijom, osobe koje su osjetljive na djelovanje UV zračenja (svjetlopute osobe), osobe koje su zbog profesionalnih razloga više izložene UV zračenju, te češće javljanje na suncu izloženim djelovima tijela.
Najvažniju uzročnu ulogu ima UVB zračenje (280-320 nm) koje dovodi do mutacija i imunosupresivnih učinaka bitnih u nastanku karcinoma. Najvažnija su oštećenja na razini DNK.
Od genetskih čimbenika bitno je spomenuti pigmentaciju koja je važna u prirodnoj obrani od djelovanja UV zračenja.
Od kemijskih karcinogena značenje u nastanku karcinoma imaju arsen, kemijske tvari u proizvodnji nafte, sastojci duhana i katrani.
Imunosupresija u bolesnika s transplantiranim organima kao i u bolesnika s AIDS-om, utječe na povećanu učestalost raka kože.
Rak kože može nastati na mjestima kroničnih bolesti kože i recidivirajućih mehaničkih trauma kao što su ožiljkaste promjene različitog uzroka, dugotrajne ulceracije itd..
Omega-3 i omega-6 masne kiseline u dodacima ribljeg ulja mogle bi pomoći u zaštiti ljudi od raka, tvrdi nova studija. Naime, sudionici studije s višim razinama omega-3 masnih kiselina imali su niže stope raka debelog crijeva, raka želuca, raka pluća i drugih karcinoma probavnog trakta.