Home / Članci / Mikroeliminacija hepatitis C virusa u bolesnika s transplantacijom jetre

Mikroeliminacija hepatitis C virusa u bolesnika s transplantacijom jetre

Mikroeliminacija hepatitis C virusa u bolesnika s transplantacijom jetre

Neprepoznate i neliječene kronične bolesti jetre najčešće dovode do terminalne bolesti jetre, ciroze. U Europskoj uniji (EU) više od 29 milijuna ljudi boluje od kroničnih bolesti jetre. S progresijom portalne hipertenzije i razvojem komplikacija, ciroza jetre iz kompenzirane faze prelazi u dekompenziranu i/ili u razvoj primarnog tumora jetre, hepatocelularnog karcinoma (HCC). Najčešći uzroci kroničnih bolesti jetre u Europskoj uniji, uključivo i Republiku Hrvatsku (RH), jesu alkoholna bolest (25-45%), hepatitis C (30-35%), hepatitis B (10-20%) i nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD). 

Svake se godine u svijetu dijagnosticira više od pola milijuna novih bolesnika s hepatocelularnim karcinomom. U Europskoj uniji najčešći razlog nastanka hepatocelularnog karcinoma jesu ciroza jetre povezana s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) (60-70%), alkoholnom bolesti (20%) i infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) (10-15%), dok je nealkoholna masna bolest jetre u porastu.

U svijetu godišnje umire više od milijun bolesnika od posljedica ciroze jetre s trendom porasta. U EU-u ciroza jetre odgovorna je za oko 170.000 ili 1,8% svih smrtnih ishoda godišnje. Petogodišnje preživljenje bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre iznosi 14,35%. Prema rezultatima studije Global Burden of Disease iz 2016. godine, globalni mortalitet od bolesti jetre porastao je tijekom 10 godina za 12,4%. Pri tome je najznačajniji porast mortaliteta za HCV-infekciju (15,5%), alkoholnu bolest (13,7%) i HBV-infekciju (12%). Prema Zdravstvenom ljetopisu RH iz 2016. godine u odrasloj populaciji kronične bolesti jetre, fibroza i ciroza jetre nalaze se među prvih 10 vodećih uzroka smrti, poglavito za mušku populaciju. Ukupno je 2016. godine u RH registriran 921 smrtni ishod s navedenim dijagnozama (1,7% sveukupnog mortaliteta), od toga je većina u muškoj populaciji (623 smrtnih ishoda, 2,7% sveukupnog mortaliteta). Prema rezultatima studije Global Burden of Disease iz 2016. godine ukupni mortalitet od hepatocelularnog karcinoma na svjetskoj razini porastao je tijekom zadnjih 10 godina za 21%. U EU-u je hepatocelularni karcinom odgovoran za oko 47.000 smrtnih ishoda godišnje (46% mortaliteta od bolesti jetara), a u RH za više od 320 smrtnih ishoda, s trendom porasta. U RH omjer incidencije i mortaliteta od hepatocelularnog karcinoma iznosi gotovo 1:0,9. 

Hepatitis C

Globalna prevalencija infekcije virusom hepatitisa C (HCV) iznosi 1% populacije (oko 150 milijuna ljudi). U EU-u prevalencija se kreće od 0,13 do 3,26% (oko 1.5 milijuna ljudi), ovisno o zemlji i testiranoj populaciji. Hrvatska pripada zemljama s niskom prevalencijom infekcije (0,1-0,9% populacije, oko 5.000 do 40.000 osoba), s prosječno manje od 250 novih registriranih slučajeva infekcije godišnje. 

Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2015. godine, od svih inficiranih, globalno je samo 20% i dijagnosticirano, a 7% liječeno, dok je u EU-u samo 31% svih inficiranih i dijagnosticirano, a 5% liječeno.

Od svih inficiranih virusom hepatitisa C, 75-85% razvit će kronični hepatitis, 20-30% cirozu jetre, a 2-7% godišnje jetrenu dekompenzaciju i/ili hepatocelularni karcinom. Godišnje u svijetu više od 400.000 HCV-pozitivnih bolesnika umire od ciroze jetre, a 134.000 od hepatocelularnog karcinoma. Komplikacije infekcije virusom hepatitis C (HCV) čine drugu najčešću indikaciju za transplantaciju jetre u EU-u (30%), i RH (10-14% svih indikacija). Hepatocelularni karcinom svekupno je prisutan u više od 36,4% bolesnika s transplantacijom jetre u RH.  

Transplantacija jetre

Transplantacije jetre indicirana je u bolesnika s komplikacijama HCV-infekcije koje uključuju: dekompenziranu cirozu jetre CTP (Child-Turcotte-Pough) B/Ci/ili hepatocelularni karcinom (HCC). Općenito, kandidati za transplantaciju jetre prijavljuju se na listu za transplantaciju jetre ako kod bolesnika ne postoji kontraindikacija za postupak a kada je MELD (Model of End Stage Liver Disease) skor ≥ 15 i/ili prisutan hepatocelularni karcinom u milanskim ili kriterijima San Francisca. 

Prema Europskom registru transplantacija jetre (European liver transplant registry, ELTR) u zemljama EU-a svake se godine izvrši oko 5.500 transplantacija jetre. Broj transplantacija jetre ograničen je dostupnošću donora. U RH-u transplantacije jetre provode se u odrasloj populaciji od početka 90-ih godina, a unazad 5 godina učini se oko 120 do 130 procedura na godinu. U KB-u Merkur od srpnja 1998. do 2018. godine izvršeno je više od 1.290 procedura transplantacije jetre, što čini ukupno 90% programa transplantacije jetre u RH za odrasle primatelje. Inače, Hrvatska pripada zemljama s najvišim brojem donora na milijun stanovnika (>30-34). 

Glavna indikacija za transplantaciju jetre u RH jesu komplikacije alkoholne bolesti jetre (34-46%), hepatocelularni karcinom (30-36%) i komplikacije ostalih kroničnih bolesti: hepatitis C (10-16%), hepatitis B (2-5%), NAFLD (2-5%), autoimune (6-10%) i metaboličke bolesti (1%). Hepatocelularni karcinom indikacija je s najbržim porastom u udjelu svih transplantiranih. U RH, unazad 10 godina, udio transplantiranih bolesnika s hepatocelularnim karcinomom porastao je s 9 na 36%. Od toga prosječno 28% svih bolesnika s hepatocelularnim karcinomom čine bolesnici s infekcijom hepatitis C virusa (HCV). Pri čemu je udio bolesnika s HCV-om u kohorti hepatocelularnog karcinoma u 10 godina porastao za 6% (s 25 na 31%). Prosječno 36% svih bolesnika s infekcijom HCV-a u eksplantiranoj jetri ima i hepatocelularni karcinom. Alarmantnu činjenicu čini podatak da je udio bolesnika s hepatocelularnim karcinomom u eksplantiranoj jetri u bolesnika s infekcijom HCV-a porastao tijekom zadnjih 10 godina za 52% (sa 17 na 69%).

Pristup liječenju infekcije hepatitis C virusom u transplantacijskoj medicini 

Bolesnici s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C), kandidati za transplantaciju jetre, pripadaju skupini bolesnika koja ima prioritet u liječenju infekcije uzrokovane hepatitis C virusom (HCV) zbog: rizika pogoršanja osnovne bolesti jetre (dekompenzacije ciroze jetre), smrtnog ishoda, razvoja hepatocelularnog karcinoma i prevencije reinfekcije presatka u postupku transplantacije jetre. Reinfekcija presatka nakon transplantacije jetre univerzalna je u viremičnih bolesnika, i ako je neliječena, povezana je s 20-30% nižim preživljenjem primatelja presatka.

Pristup liječenju HCV infekcije u transplantacijskoj medicini može se temeljiti na liječenju prije transplantacije jetre ili nakon nje. Optimalno vrijeme liječenja (prije transplantacije jetre ili nakon nje) još uvijek nije jednoznačno definirano. Razlog za navedeno povezan je s činjenicom da se radi o medicinski kompleksnoj skupini bolesnika kod koje velik broj čimbenika, poput težine osnovne bolesti prije transplantacije jetre (dekompenzirana ciroza jetre s HCC-om ili bez nje), različitog vremena čekanja do postupka transplantacije jetre u pojedinim centrima, komplikacije transplantacijskog zahvata i imunosupresivnog liječenja, mogu značajno utjecati na ishod antivirusnog i sveukupnog liječenja osnovne bolesti jetre.

Odluku o pristupu liječenju (prije transplantacije jetre ili nakon nje) potrebno je donijeti na osnovu individualne procjene rizika i dobrobiti za svakog pojedinog bolesnika. Smjernice Europskog udruženja za bolesti jetre (EASL) iz 2018. godine, preporučuju:

1. prvo transplantirati, a potom liječiti lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C  (engl. direct-acting agents, DAA):

  • bolesnike s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C) i MELD skorom ≥18-20 i
  • bolesnike s hepatocelularnim karcinomom i očekivanim vremenom čekanja na listi < 3-6 mjeseci 

2. prvo liječiti lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C, a potom slijedi odluka o potrebi za transplantacijom jetreu ovisnosti o aktualnoj težini osnovne bolesti:

  • bolesnike s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C) i MELD skorom <18-20,
  • bolesnike s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C) i očekivanim vremenom čekanja na listi ≥ 6 mjeseci i
  • bolesnike s HCC-om i očekivanim vremenom čekanja na listi ≥ 6 mjeseci.

Liječenje kandidata za postupak transplantacije jetre 

Ciljevi liječenja prije transplantacije jetre jesu: 

  1. prevencija povrata HCV infekcije nakon transplantacije jetre (u ovisnosti o postizanju trajnog virusološkog odgovora tijekom 12 tjedana (engl. sustained virologic response, SVR12) moguća u 90-100% bolesnika),
  2. prevencija pogoršanja osnovne bolesti jetre i smanjenje rizika smrtnog ishoda na listi za transplantaciju jetre (moguća u 16-20% bolesnika) i
  3. izbjegavanje potrebe za transplantacijom jetre (moguća u 18-20% bolesnika).

Ako se razmatra antivirusno liječenje prije transplantacije jetre, potrebno je znati da je ono kod bolesnika s cirozom CTP B/C i/ili HCC-om (u odnosu na ostale bolesnike i posttransplantacijsku opciju) povezano s: 

  1. prosječno 10-20% nižim očekivanim trajnim virusološkim odgovorom tijekom 12 tjedana (SVR12),
  2. duljim očekivanim trajanjem liječenja (12-24 tjedana) i/ili potrebom primjene ribavirina (RBV),
  3. višim rizikom nuspojava i interakcija lijekova s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA) s drugim lijekovima koje primaju bolesnici s dekompenziranom cirozom,
  4. ograničenim terapijskim opcijama (nemogućnost primjene inhibitora proteaza (IP) u bolesnika s dekompenziranom cirozom),
  5. liječenjem lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA), potencijalnim rizikom HCC-a i
  6. u slučaju neuspjeha liječenja, bolesnici ulaze u procedure transplantacije jetre s rezistencijom asociranim mutacijama (RAS) u virusa HCV.

Preporuke za liječenje hepatitisa C i protokoli za primjenu pojedinih kombinacija lijekova redovito se ažuriraju i dostupni su na stranicama Referentnog centra za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske.

Liječenje bolesnika s transplantiranom jetrom 

Ako bolesnici nisu izliječeni od HCV-infekcije prije transplantacije jetre, svi primatelji jetre trebaju biti razmatrani za antivirusno liječenje nakon transplantacije. Urgentnu indikaciju za antivirusno liječenje predstavlja rani težak recidiv HCV-infekcije nakon transplantacije jetre – fibrozirajući holestatski hepatitis (FCH) i/ili pojava visokog stadija fibroze (F2-4) u prvoj godini nakon transplantacije jetre. U ostalim situacijama, optimalnim se smatra započeti antivirusno liječenje nakon prvih triju mjeseci od transplantacije jetre, kada je bolesnik u stabilnoj fazi imunosupresivnog liječenja i uz manji rizik komplikacija kirurškog zahvata. 

Ciljevi posttransplantacijskog liječenja HCV-infekcije jesu: prevencija gubitka presatka, potrebe za re-transplantacijom i smrtnog ishoda povezanog s recidivom HCV-infekcije, oporavak jetrenog presatka u slučaju FCH-a ili fibroze jetre te prevencija i liječenje ekstrahepatalnih manifestacija HCV-infekcije.

U odnosu na predtransplantacijsko razdoblje, prednosti primjene antivirusnog liječenja u posttranspantacijskom vremenu jesu: 

  1. izbjegavanje terapije u kasnoj fazi jetrene bolesti ili s HCC-om i mogućnost postizanja više razine trajnog virusološkog odgovora tijekom 12 tjedana(SVR12) - istovjetnog općoj populaciji (prosječno > 95%) i
  2. kraće trajanje terapije i mogućnost izbjegavanja ribavirina(RBV) u terapiji u ranim stadijima jetrene bolesti.

S druge strane, izazov u liječenju lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA) nakon transplantacije jetre predstavljaju moguće interakcije s imunosupresivnim lijekovima (kalcij-neurinskih inhibitora, antimetabolita i m-TOR inhibitora). Poglavito se to odnosi na NS3/4A inhibitore (IP) kod kojih je potrebna prilagodba doze kalcij-neurinskih inhibitora te NS5A inhibitora (velpatasvira i ledipasvira) u kombinaciji s everolimusom. 

Liječenje transplantiranih bolesnika preporuča se provoditi u centrima s iskustvom u imunosupresivnom liječenju i mogućnošću nadzora razine izloženosti imunosupresivima.

Prema smjernicama Europskog udruženja za bolesti jetre (EASL) za liječenje HCV-infekcije iz 2018. godine, u ranije neliječenih (naivnih) ili za pegIFN+ribavirin±sofosbuvir ili sofosbuvir+ribavirin iskusnih bolesnika, s transplantacijom jetre, preporuča se primijeniti jedan od triju mogućih protokola - protokoli za primjenu pojedinih kombinacija lijekova redovito se ažuriraju i dostupni su na stranicama Referentnog centra za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske.

Ako su bolesnici već liječeni protokolima temeljenim na lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA), potrebno je konzultirati ekspertni centar u liječenju HCV-infekcije. 

Iskustva liječenja HCV-infekcije u transplantacijskom centru Zavoda za gastroenterologiju KB-a Merkur

U KB-u Merkur od 2016. do srpnja 2018. godine liječeno je 83 bolesnika s HCV-infekcijom. Pri čemu 80% čine bolesnici s transplantiranom jetrom (od kojih je jedan s terminalnom fazom bubrežne bolesti), a 20% kandidati za transplantaciju jetre ili transplantaciju bubrega i/ili bolesnici s teškim ekstrahepatalnim manifestacijama HCV-infekcije. 

Većinu bolesnika (88%) čine bolesnici s genotipom 1, potom genotipom 3 (10%), a najrjeđe genotipom 4 (1%). Značajan dio bolesnika čine oni s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C), stoga je najviše bolesnika liječeno protokolom temeljenom na sofosbuviru+ledipasviru±ribavirin (54%), a 33% bolesnika ombitasvir+paritaprevir+ritonavir±dasabuvir±ribavirin, 11% bolesnika sofosbuvir+velpatasvir±ribavirin, a 2% pegiliranim-interferonom+sofosbuvir±ribavirin. U skladu s prvim smjernicama Europskog udruženja za bolesti jetre (EASL) za liječenje HCV-infekcije iz 2016. godine, ribavirin (RBV) primijenjen je u gotovo svih bolesnika, ali je doza reducirana u 39% bolesnika. 

Uspješno je izliječeno više od 95% bolesnika, što se vidi po održanom virusološkom odgovoru tijekom 12 tjedana (SVR 12) koji je prikazan u tablici 1 po pojedinom protokolu liječenja:

Tablica 1: Održani virusološki odgovor (SVR 12) bolesnika, KB Merkur 

Protokol* SVR 12 (ITT/mITT)*
LDV+SOF+RBV 89/98
3D+RBV 97/97
2D 100/100
VEL+SOF+RBV 100/100
SOF+pegIRN+RBV 100/100

*SVR - održani virusološki odgovor, LDV - ledipasvir, SOF-sofosbuvir, RBV – ribavirin, 3D - ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir, 2D - ombitasvir+paritaprevir+ritonavir, VEL - velpatasvir, pegIFN - pegilirani-interferon, m-modificirani, ITT- populacija predviđena za liječenje (engl. intention to treat)

Ozbiljni neželjeni događaji (engl. serious adverse events) primijećeni su u 6% bolesnika:

  • smrtni ishod unutar 3 mjeseca nakon liječenja kod 2 bolesnika liječenih po protokolu sofosbuvir + ledipasvir, koji nije povezan s lijekovima s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA), nego s komplikacijama osnovne bolesti, 
  • dekompenzacija jetre kod jednog bolesnika liječenog po protokolu 3D (ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir).

U interpretaciji rezultata liječenja i neželjenih događaja važno je naglasiti da skupinu bolesnika liječnih protokolima temeljenim na sofosbuviru uglavnom čine bolesnici s dekompenziranom cirozom jetre (CTP B/C).

Učinci primjene lijekova s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA) u transplantaciji jetre

Prema rezultatima analize podataka američkih registara transplantacije jetre (OPTN/SRTR 2015 annual data report: Liver) od 2003. do 2015. godine, primjena lijekova s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA), u odnosu na interferonsku eru, povezana je s padom broja novoprijavljenih bolesnika s dekompenziranom cirozom za 31,9%, dok je trend prijava povezan s HCC-om još uvijek pozitivan (+34,1%), kao posljedica ranije neliječenih infekcija. 

Rezultati analize Europskog registra transplantacije jetre (ELTR) za razdoblje od 2007. do 2017. godine ukazuju na redukciju broja kandidata s HCV-infekcijom za 58,8%, ali i HCV s HCC-om za 41%. Trogodišnji mortalitet bolesnika nakon transplantacije jetre s HCV-infekcijom, u eri primjene lijekova s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA), smanjio se s 6,4 na 1,3%, a povrat HCC-a i HCV-a s 5.9 na 0,6%. 

Može se zaključiti da je primjena lijekova s izravnim djelovanjem na hepatitis C (DAA) u kandidata za transplantaciju jetre i bolesnika s transplantiranom jetrom i HCV-infekcijom u EU-u, rezultirala:

  • manjim brojem novoregistriranih bolesnika s HCV-infekcijom na transplantacijskoj listi,
  • poboljšanjem i izjednačenjem preživljenja primatelja i presadaka s ostalim indikacijama za transplantaciju jetre i
  • povećanjem dostupnosti presadaka za transplantaciju jetre u drugim indikacijama.

Ipak, za potpuni učinak u prevenciji nastanka jetrene bolesti i potrebe za transplantacijama jetre, potrebno je povećati broj otkrivenih i liječenih bolesnika s HCV-infekcijom u svim, a poglavito ranim fazama jetrene bolesti.


Literatura:

  1. European Association for the Study of the Liver, EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018, J Hepatol 218, in press, www.easl.eu
  2. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013;58:593-608. 
  3. Mokdad AA, Lopez AD, Shahraz S, Lozano R, Mokdad AH, Stanaway J, i sur. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. BMC Med. 2014.
  4. http://globocan.iarc.fr
  5. http://www.eltr.org
  6. http://www.who.int
  7. https://www.hzjz.hr/wp-content/uploads/2018/03/Bilten_2015_rak_final.pdf
  8. https://zdravlje.gov.hr
  9. Flemming JA, Kim WR, Brosgart CL, Terrault NA. Reduction in liver transplant wait-listing in the era of direct-acting antiviral therapy. Hepatology. 2017 Mar;65(3):804-812. doi: 10.1002/hep.28923
  10. Belli LS, Perricone G, Adam R, i sur. Impact of DAAs on liver transplantation: Major effects on the evolution of indications and results. An ELITA study based on the ELTR registry. J Hepatol. 2018 Jun 27. pii: S0168-8278(18)32163-9. doi: 10.1016/j.jhep.2018.06.010

Zadnja izmjena: 02.10.2018.

15 godina zdravstvenog portala Cybermed.hr
Revija za zdravlje
Prijava za newsletter

Anketa

Je li dvojni angažman liječnika u sustavu javnog zdravstva i privatnoj praksi koruptivna praksa i primjer sukoba interesa?

Ljekovito bilje