Metabolizam bakra identificiran kao nova terapijska meta za upalnu osteolizu
Upalna osteoliza je stanje koje uključuje progresivno uništavanje koštanog tkiva i opaženo je kod mnogih poznatih skeletnih poremećaja, uključujući reumatoidni artritis, osteoporozu i kronični apikalni parodontitis. Ovo stanje je potaknuto imunosnom hiperaktivacijom, produženim imunološkim odgovorima i povećanim brojem osteoklastnih stanica koje razgrađuju kost, što zajedno uzrokuje upalu i slabljenje zahvaćenog koštanog tkiva.
Bakar je vitalni element za taloženje kolagena u koštanom tkivu, te stoga kosti sadrže značajne tragove bakra. Međutim, prekomjerni stanični bakar remeti puteve metabolizma glukoze i glikogena i pokreće kuproptozu, oblik programirane stanične smrti. Nedavne studije su otkrile da je metabolizam bakra promijenjen u kostima ljudi s artritisom i osteoporozom, što sugerira da disregulirane razine bakra mogu doprinijeti tim stanjima putem kuproptoze.
Nova studija je pokazala da je kuproptoza uključena u slabljenje kostiju koje se opaža kod kroničnog apikalnog parodontitisa. Veće količine metabolita povezanih s kuproptozom korelirale su s većim slabljenjem čeljusnih kostiju. Što je još važnije, bakar je bio izravno uključen u supresiju glikogen sintaze 1 (GYS1), enzima ključnog za pretvaranje glukoze u glikogen. Bakar se mogao vezati za histonske proteine u kromosomima i utišati GYS1 na samom izvoru. Kada je došlo do preopterećenja bakrom, stanice su razgradile glikogen u glukozu, koju su zatim koristile za veću proizvodnju energije. Glukoza se također preusmjerava s puta pentoza-fosfata (PPP), koji proizvodi redukcijske agense koji ublažavaju oksidativni stres u stanicama.
Kao rezultat tih promjena, poremećaj sinteze glikogena povećao je oksidativno oštećenje unutar stanica, što je u konačnici uzrokovalo staničnu smrt. Međutim, suzbijanje GYS1 imalo je zanimljiv učinak na makrofage - transformirali su se u osteoklaste i degradirali koštano tkivo. Ova se transformacija dogodila i u uvjetima preopterećenja bakrom i kada su inhibitori GYS1 dodani koštanom tkivu. Zapravo, kada je preopterećenje bakrom kombinirano s inhibitorima GYS1, stanice su doživjele značajno veće oksidativno oštećenje, a više makrofaga transformiralo se u osteoklaste.
Suprotno tome, inhibitor kuproptoze tetratiomolibdat (TTM) obnovio je aktivnost GYS1 i sintezu glikogena, što je u konačnici smanjilo degradaciju kostiju čak i kada su razine bakra bile povišene. Zajedno, ovi rezultati sugeriraju da i bakar i GYS1 mogu regulirati upalne putove.
Smatra se, da ovi rezultati ističu metabolizam bakra kao potencijalnu novu terapijsku metu za upalnu osteolizu. Inhibicija kuproptoze, obnova sinteze glikogena i PPP-a te poremećaj interakcija bakra i histona predstavljaju obećavajuće puteve za nove terapije protiv upalnih bolesti kostiju. Važno je da takvi pristupi usmjereni na bakar mogu ponuditi sigurnije, dugoročno olakšanje bez nuspojava povezanih s trenutnim protuupalnim tretmanima koji potiskuju aktivnost imunološkog sustava.