KIF13B štiti funkciju srca tijekom sepse regulirajući metabolizam lipida
Sepsa, životno opasno stanje uzrokovano disreguliranim odgovorom domaćina na infekciju, ostaje glavni uzrok globalne smrtnosti. Srčana disfunkcija uzrokovana sepsom (SICD), poznata i kao septička kardiomiopatija, značajno pogoršava ishode pacijenata i nedostaju joj ciljane terapije. Iako su upala i metabolički poremećaji poznati kao uzroci, precizni molekularni mehanizmi koji pokreću SICD ostaju slabo shvaćeni, što ometa razvoj učinkovitih tretmana.
Član obitelji kinezina 13B (KIF13B) nedavno se pojavio kao regulator staničnog metabolizma lipida u jetri, ali njegova uloga u srcu, posebno u septičkim uvjetima, nije bila poznata. S obzirom na visoku ovisnost srca o oksidaciji masnih kiselina za energiju, znanstvenici su pretpostavili da bi KIF13B mogao zaštititi srčanu funkciju tijekom sepse održavanjem homeostaze lipida.
Kako bi istražili ulogu KIF13B u SICD-u, znanstvenici su proveli niz eksperimenata koristeći mišje modele sepse i kultivirane kardiomiocite. Prvo se pokazalo da je ekspresija KIF13B značajno smanjena u srcima miševa sa sepsom.
Zatim su koristili miševe s globalnim Kif13b knockoutom kako bi ispitali funkcionalne posljedice gubitka KIF13B. Rezultati su pokazali da nedostatak Kif13b pogoršava srčanu disfunkciju izazvanu sepsom, što dovodi do smanjenog preživljavanja, povećanog nakupljanja lipida, pojačane fibroze i oštećenog mitohondrijskog disanja. Pomoću lipidomike i transkriptomike, znanstvenici su otkrili da gubitak KIF13B poremećuje oksidativnu fosforilaciju i povećava toksične lipidne vrste u srcu.
Pokazalo se, da se KIF13B izravno veže na protein PLIN5. Gubitak KIF13B doveo je do smanjenja razine proteina PLIN5 zbog pojačane razgradnje lizosomskim putem. Štoviše, KIF13B je potaknuo lokalizaciju PLIN5 u mitohondrijskim lipidnim kapljicama, čime je poboljšao iskorištavanje lipida.
Najvažnije je, da se pokazalo da genska terapija usmjerena na srce korištenjem AAV9 vektora za obnavljanje PLIN5 može preokrenuti srčanu disfunkciju, smanjiti nakupljanje lipida i poboljšati ishode kod miševa s nedostatkom septičkog Kif13b, potvrđujući terapijski potencijal ciljanja ove osi.
Identifikacija osi KIF13B-PLIN5 otvara nove mogućnosti za liječenje septičke kardiomiopatije. Smanjeni srčani KIF13B mogao bi poslužiti kao biomarker za SICD, dok pojačavanje aktivnosti PLIN5 - putem genske terapije ili stabilizatora malih molekula - može ponuditi ciljanu metaboličku terapiju uz konvencionalne protuupalne pristupe.
Ova studija pruža prvi dokaz da motorni protein KIF13B igra zaštitnu ulogu u homeostazi srčanih lipida tijekom sepse. Daljnja istraživanja mogu istražiti farmakološke strategije za jačanje interakcije KIF13B-PLIN5, što potencijalno može dovesti do novih terapija za zatajenje srca uzrokovano sepsom.
Izvor:
Research
